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Blog médical et geek d'un médecin généraliste :
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dimanche 16 septembre 2018

Dragi Webdo n°195: dépistage fibrillation atriale, dépistage cancer du sein, TSH, exacerbations repiratoires à l'aspirine, toux subaiguë, valsartan, sulfamides hypoglycémiants

Bonsoir! Y'a pas d'énormes nouveautés cette semaine, mais pas mal de truc intéressant qui vont dans le sens d'autres études déjà présentées dans de précédents billets. Voici sans plus attendre les actualités de la semaine!


1/ Pharmacovigilance

Dans le genre réactif, on ne fait pas mieux. A peine quelques semaines après le retrait de nombreuses spécialités contenant du Valsartan pour cause d'impureté, en fait du NDMA, les danois arrivent à publier sur une cohorte rétrospective de ces patients grâce à leurs registres! Les auteurs retrouvent que sur les 5000 patients suivis pendant près de 5 ans, ceux exposés au valsartan comportant du NDMA n'avaient pas de risque de cancer augmenté par rapport aux non exposés. Ce manque de significativité pourrait être lié à une faible puissance ou à un suivi insuffisant, mais il n'y a même pas de tendance ou signal dose-effet détecté par leurs analyses. On peut être rassuré sur ce points, mais je ne doute pas qu'ils suivront encore quelques années ces patients.

Après l'étude du NEJM montrant une augmentation du risque cardiovasculaire sous  febuxostat par rapport à l'allopurinol, une étude rétrospective ne retrouve cette fois ci pas de différence de mortalité, mais quand même une augmentation non significative du risque pour les utilisateurs de plus de 3 ans. C'est certainement du au fait que dans cette nouvelle étude l'âge moyen était de 76 ans, donc le risque de mourir d'autre chose que du febuxostat est assez élevé, par rapport aux 65 ans d'age moyen dans l'étude du NEJM. Bref, les signaux se multiplient quand même à propos de cet éventuel sur-risque du febuxostat.


2/ Cardiovasculaire

On va pas mal parler de dépistage de fibrillation auriculaire. Premier message: les smartwatches sont mauvaises pour le dépistage de la FA, leur sensibilité et spécificité sont toutes deux de 67%.. La valeur prédictive positive étant inférieure à 10%, il y a de grande chances que la montre suspecte une FA alors qu'il n'y en a pas, mais peu de risque qu'il y en est si la montre ne le signale pas (valeur prédictive négative de 98%). Le deuxième message: faire un ECG à tout patient de plus de 65 ans pour dépister la FA n'est pas recommandé non plus, la balance bénéfice risque n'étant pas démontrée comme étant favorable d'après les dernières recommandations américaines. En France, il est cependant recommandé de prendre le pouls des patients pour dépister les troubles du rythmes cardiaques.

On continue sur les ECG de dépistage effectués chez 10 000 jeunes sportifs dans un article du NEJM. Les auteurs ont retrouvés qu'il y avait une anomalie susceptible d'être responsable d'arrêt cardiaque que dans 0,4% des patients. Malgré ça, il y a eu 0,2% des patients (autres que ceux avec une anomalie repérée) qui ont fait un arrêt cardiaque, du à 90% à une cardiomyopathie qui n'avait pas pu être détectée à l'ECG.  On ne peut pas savoir si tous les 0.4% aurait fait un évènement mais on va pas prendre de risque avec eux. Enfin, 2% des sportifs avaient une anomalie congénitale ou valvulaire d'importance moindre sans qu'on sache l'impacte qu'a eu cette découverte sur leur vie future. Bref, les auteurs sont plutôt pour dire que le dépistage par ECG chez les sportifs n'est pas utile, encore une fois.

Un rappel sur les facteurs de risque cardiovasculaires: il n'y a pas que l'âge, le tabac, les antécédents familiaux, les dyslipidémies, le diabète et l'HTA qu'il faut rechercher! L'insuffisance rénale et l'obésité sont rarement prises en compte dans les scores. De la même façon, le VIH est un facteur de risque:



3/ Dépistages


Une étude danoise, encore une fois a utilisé ses registre pour regarder la mortalité par cancer du sein chez des femmes participant au dépistage du cancer du sein par mammographie dans le cadre d'un dépistage organisé, chez des femmes un peu trop jeunes pour effectuer ce dépistage et chez des femmes un peu trop âgées pour le faire. Dans ces 3 catégories, avec le temps, les auteurs ont retrouvé une amélioration de la mortalité. Mais cette amélioration n'était pas supérieure pour les femmes participant au dépistage organisé. Il est donc probable que les réductions de mortalité vues dans les études mise en place après les dépistages organisés soit plutôt dues aux améliorations des traitements qu'au dépistage organisé.

Le dosage de TSH chez les patients âgés... On a déjà parlé de nombreuses fois du surdiagnostic sur les échographies inutiles ou à l'occasion d'autres pathologies. Cette fois ci, c'est le dosage de la TSH qui est étudié. Cet article du BJGP montre que la TSH est particulièrement stable sur 5 ans, et qu'il n'est donc pas nécessaire de faire des dosages répétés. Cependant, on retrouve des facteurs de risque de modifications qui doivent certainement motiver de nouveaux dosage: l'apparition d'une FA, un traitement par amiodarone et  l’existence une maladie rénale chronique.

Enfin, ce n'est pas vraiment du dépistage de masse, mais, le NICE a publié des recommandations sur les pancréatites chroniques et un point manquait à ma connaissance était l'utilité d'une surveillance régulière de la densitométrie osseuse tous les 2 ans (et une HbA1C tous les 6 mois, parce que là bas, ils font l'HbA1C et pas la glycémie à jeun).


4/ Pneumologie

Le BJGP a publié une méta-analyse sur le traitement de la toux sub-aiguë en médecine générale. Le résultat est le suivant: aucun traitement n'a montré de bénéfice clair, mais 14% des patients traités ont des effets indésirables. Les traitements essayés comportaient de la codéïne, du salbutamol, du montelukast et des corticoïdes inhalés. On regrette l'absence des lavages de nez, mais on a compris l'idée générale de l'article!


Un article du NEJM revient sur les "exacerbations respiratoires liées aux AINS" alias AERD (appelées exacerbations respiratoires liées à l'aspirine aux Etats Unis). Il y a 7% des asthmatiques avec polypose nasale qui sont affectés mais seuls 40% des patients avec AERD sont atteints d'une polypose nasale et d'un asthme. On peut donc avoir cette réaction sans être asthmatique, et tous les AINS peuvent être responsables. Les traitements de crise sont ceux de l'asthme, essentiellement, mais il existe une désensibilisation possible aux AINS. Et le le traitement chirurgical des polypes? Le but est essentiellement de permettre une meilleure efficacité des traitements des médicaments à action locale, mais ça ne semble pas être ce qui permet de réduire seul la survenue d'exacerbations.



5/ Diabétologie

J'en parlais dans un Dragi Webdo récent, mais une étude du JAMA vient à nouveau confirmer qu'en 2ème ligne, après échec d'une monothérapie avec metformine, il y a un sur-risque de rétinopathie et d'infarctus du myocarde avec sulfamides par rapport aux inhibiteurs de DPP-4. Malheureusement, les analogues du GLP-1 n'étaient pas dans les molécules étudiées malgré leur bénéfice prouvé... Bref, si un patient refuse absolument les injections, et que son diabète est très déséquilibré pour son âge, et que etc... bref, vous voulez lui mettre un traitement, il semble plus judicieux de prescrire un inhibiteur de DPP-4 qu'un sulfamide. Mais pour mémoire quand même, dans UKPDS, le glibenclamide était le seul traitement (autre que la metformine) ayant montré un bénéfice sur les microangiopathie (surtout photocoagulation pan-rétiniennes en fait, avec un OR de 0,64) en monothérapie (oui cette étude est bourrée de biais, je sais). Donc les sulfamides en monothérapie, pourquoi pas, mais le glibenclamide est quand même assez décrié maintenant à cause d'un sur-risque d'hypoglycémies sévères par rapport aux autres sulfamides.


Merci pour votre attention! N'oubliez pas que si vous avez des articles à me soumettre, vous pouvez le faire via Twitter ou en m'envoyant un mail: dr_agibus at outlook.com
A très bientôt!

@Dr_Agibus

4 commentaires:

  1. Dans l'essai leader 2016 (j'ai pompé sur Prescrire) : (9340 patients suivis pendant 4 ans) diabétique de type 2 à haut risque vasculaire, dont l'HabA1c reste élevé malgré un ttt hypoglycémiant, l'ajout de liraglutide a semblé diminuer la mortalité cardiovasculaire. Mais ces résultats sont fragiles (et les effets indésirables préoccupants) surtout parce que la randomisation n'a pas constitué des groupes semblables. analyse de Prescrire...
    tu nous dis : " Malheureusement, les analogues du GLP-1 n'étaient pas dans les molécules étudiées malgré leurs bénéfices prouvés"


    dans ton numéro de 11 décembre 2017 tu écris aussi : Pour le moment, le plus efficace reste le liraglutide, du moins, c'est celui qui a pesé le plus grâce à l'étude LEADER.
    L'exenatide pourrait donc être une option cliniquement efficace dans le traitement du patient diabétique préférant les injections hebdomadaires, bien que l'efficacité soit certainement un peu moindre que celle du liraglutide.
    Autant dire que l'exenatide c'est moins que rien en terme de service rendu... le liraglutide restant une option de 3ème ligne.
    Je reste donc fidèle à Prescrire, non fiable à 100% comme tout, mais dont l'analyse m'a paru pertinente après avoir tenté de démêler les imbroglios de l'essai LAEDER. Par ailleurs les gains de mortalité sont bien faibles. Quand en viendra-t-on à prescrire de l'activité physique même modérée bien plus efficace que tous les médicaments? Mais aucun "big-pharma ne sera intéressé

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    1. Il y a de NOMBREUSES études ayant regardé le bénéfice de l'activité physique sur l'HbA1c. Toutes montrent un bénéfice modéré (-0,5% d'HbA1c environ), significatif, maintenu tant qu'on arrive à maintenir une activité physique. Entre les activités plutôt muscu ou plutôt endurance, aucune ne se démarque, celles associant les 2 semblent légèrement mieux.
      Donc oui, ça fait partie de l'arsenal thérapeutique, oui ça marche, bof bof sur le long terme et attention aux effets secondaires (tendinites, hypo...)

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    2. Bonsoir, Merci du commentaire. Quelque soit l'efficacité sur l'HbA1C qu'ont les traitements médicamenteux ou non, l'impact clinique est le plus important. L'activité physique est un traitement efficace qui a montré un bénéfice sur la mortalité (avec un des meilleur NNT, cf DW n°100). Le meilleur étant la perte de poids, (cf étude DIRECT dans le DW 163)
      Les analogues du GLP-1 intéressant sont surtout le liraglutide et l'exenatide, car ce sont les seuls traitement qui ont mis en évidence un bénéfice cardiovasculaire en ECR. Le liraglutide a même baissé la mortalité globale. Si un traitement baisse la mortalité globale et les évènements cardiovasculaies non mortels, j'avoue qu'il pourrait bien augmenter le nombre d'hépatites ou quoi, je pense que traiter 200 par an pour baisser la moratlité CV et 250 pour la mortalité globale est un bénéfice supérieur a 1/250 patients qui a une cholécystite aigue et 1/50 qui a des vomissements ou de la diarrhée (mais c'est mon curseur). Si la mortalité n'est plus ce qui déterminer un meilleur traitement... Le résultat de LEADER est de plus indépendant de l'HbA1C finale puisque les 2 groupes ont a peu pres la même en fin d'étude. ça veut pas non plus dire qu'il faille le balancer à tout le monde à toutes les sauces (cf les statines) car on voit en sous groupes que le liraglutide n'est efficace qu'en prévention secondaire (mais ce sont des sous groupes et les patients en prévention primaire sont minoritaires dans les études donc on a certainement un manque de puissance pour mettre en évidence un bénéfice statistique)
      Concernant le plan statistique justement, une méta-analyse est utile quand un essai controlé randomisé de grande taille n'existe pas, parce que dans méta analyse a variabilité des échantillon qui n'est pas toujours facile a gérer et qu'il y a une sélection des études quand elle n'est pas parfaite et même avec un funel plot bien fait on doit exclure des études pour éliminer le biais des petites études par exemple. Donc, pour en revenir au problème de randomisation, en fait ce n'est pas un problème statistique, car il n'existe pas d'erreur de randomisation, on s'en moque totalement que les groupes ne soient pas comparables car cela a été fait au hasard, c'est cette notion qui est importante. Car la part de hasard dans une étude, c'est justement le petit p. Ainsi, AVEC CE DESEQUILIBRE et les autres paramètres aléatoire, le p = à 0.02 sur la mortalité signifie qu'il y a 2% de risque que le superbe résultat obtenu soit en effet du au hasard et non lié à au traitement. Et c'est là que la méta-analyse ou que la concordance avec d'autres molécules intervient: il semble que meme si l'exenatide n'est pas aussi puissant, il y ai un bénéfice quand même léger qui va dans le même sens, et donc on peut conclure que 2% de risque de se tromper c'est suffisamment faible pour traiter un patient diabétique par liraglutide. Si on reprend les études sur les I DPP4 : on a un p non significatif, ce qui veut dire qu'il y a plus de 5% de risque que le bénéfice lié au traitement soit lié au hasard: plus de 5%, c'est un risque considéré comme trop grand par la communauté scientifique et on dit donc que le traitement n'est pas significativement efficace. idem pour les sulfamides (avec des EI en plus qui sont eux, significatifs). Donc en ECR, seul les analogues du GLP-1 et les inhibiteurs de SGLT-2 ont a ce jour une efficacité démontré. La metformine a le bénéfice du doute comme ça a montre une efficacité sur une étude biaisée et qu'on ne refera plus jamais d'ECR avec de la metformine (vu que les labo ont réussi a le placer en 1er ligne, aucun ne payera pour mettre en doute ce traitement). Donc, le liraglutide doit il etre en 3eme ligne, alors que les sulfa et les inhibiteur de DPP4 n'ont pas d'efficacité démontré?

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    3. Les données concordantes du liraglutide et de l'exenatide qui semble diminuer les évènements CV dans le sous groupe des patients en prévention secondaire (cf DW 193 ou l'analyse en prévention secondaire montre une réduction significative d'évènements cardiovasculaire, mais pas de mortalité, vu que dans l'étude , bien que significative le gain de mortalité a été jugé comme du au hasard par les auteurs), donc c'est mieux que rien du tout. C'est donc bien les analogues du GLP-1 qui ont un niveau de preuve plus élevé, à ce jour, que les sulf ou iDPP4.
      En espérant avoir répondu assez clairement à la question, même si on est pas tous forcés d'avoir le même avis et de mettre le curseur bénéfice/risque au même point.

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