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Blog d'un médecin généraliste, chef de clinique universitaire:
« Guérir parfois, soulager souvent, écouter toujours. » (Louis Pasteur)

lundi 19 décembre 2016

Dragi Webdo n°120: Bénéfices/risques des inhibiteurs de DPP-4, statines forte dose efficaces sur la mortalité, contraception et diabète, ménorragies

Bonjour et bonnes vacances pour ceux qui vont en profiter cette semaine. Bon courage à ceux qui travaillent encore! Quand envisager des soins palliatif est une question parfois difficile. Une étude a posé la question "surprise": "Seriez vous surpris si ce patient décédait dans les 12 prochains mois?" Si la réponse est oui, pensez à ce qui pourrait être entrepris. Sur ce, place aux actualités!


1/ Pharmacovigilance

Les informations pour arriver au nouveau monde mette vraisemblablement du temps. Plusieurs années après le retrait des glitazones du marché français, la FDA vient de reconnaitre que ces molécules augmentaient le risque de cancer de vessie.

L'ANSM quant à elle, a annoncé qu'il n'y avait pas de sur-risque de cancer pancréatique avec les inhibiteurs de DPP-4 et analogues du GLP-1.


2/ Cardiovasculaire

Un nouvel article sur les statines a été publié dans le JAMA. En prévention secondaire, les statines de forte intensité (rosuvastatine 20 et atorvastatine 40 au moins) sont recommandées mais sans qu'aucune étude ne prouve leur efficacité (elles n'ont d'ailleurs pas l'AMM). Une étude de cohorte chez des patients ayant un antécédent de maladie cardiovasculaire a été menée. Elle retrouve que les patients traités sous forte statine forte dose vs statine modérée ont un risque de mortalité global diminué! (Hazard Ratio après ajustement : 0,91 , NNT: 250 patients à 1 an). Méthodologiquement ça se tient, bien que ce ne soit pas un essai contrôlé randomisé, les patients ont été ajustés sur un score de propension prenant en compte (entre autres) le cholestérol et les co-traitements, ce qui donne un résultat indépendant pour ces facteurs. Concernant les effets indésirables, seul la survenue de diabète est répertoriée, et étrangement, elle n'est pas supérieure en cas de statine forte dose... (c'est ce résultat non cohérent qui pourrait faire mettre en doute la validité des analyses) Enfin, cette étude semble indépendante de l'industrie pharmaceutique et les auteurs n'ont pas de lien d'intérêt. Voilà qui peut faire réfléchir sur  la prévention secondaire par statine...



Statines,  toujours: cette fois ci, dans le JAMA neurology. Les auteurs retrouvent dans une étude de cohorte que la prescription de statine est associée à un moindre risque de maladie d'Alzheimer. Le problème de ces grosses études sur registre, c'est qu'il est très facile de savoir si un patient est sous statine ou pas, mais beaucoup plus dur d'établir si un patient a une maladie d'Alzheimer... Les patients sous statine se voient peut être plus poser le diagnostic de démence "vasculaire" que Alzheimer... De plus, il s'agit d'une association et non d'une causalité, on préfère aussi conserver la qualité de vie des patients Alzheimer âgés en arrêtant des statines en prévention primaire, alors qu'on les poursuite chez les patients "en meilleure forme". Question c'est donc: prend-on moins bien en charge nos patients déments?


3/ Gynécologie

Un essai pragmatique a comparé l'efficacité des DIU au levonorgestrel versus les méthodes classiques dans la prise en charge des ménorragies. Les auteurs ne retrouvent pas de différence entre les groupes. Cependant, la mise en place de n'importe quel traitement améliorait significativement les symptômes et la qualité de vie des patients, qu'il s'agisse du DIU au levonorgestrel, de pilule oestro-progestative, de progestatif seul ou d'acide tranexamique.


4/ Diabétologie

Un article d'une grande importance pour commencer: une méta-analyse sur les inhibiteurs de DPP-4 de très bonne qualité vient d'être publiée. Les auteurs ont fait un funel plot montrant qu'il n'y a pas de biais de publication et ont finalement inclus une trentaine d'études. Ils retrouve une absence de bénéfice de mortalité globale, cardiovasculaire ou d'évènements cardiovasculaires parmi les presque 55 000 patients analysés. Cependant, il y avait significativement plus de pancréatites aigues et d'insuffisance cardiaque!
Cette méta-analyse a donc été effectuée 3 ans après celle que j'avais présenté ici et qui retrouvait un bénéfice en terme de prévention de mortalité totale et d'évènements cardiovasculaire. Il lui avait été reproché d'inclure des études de courte durée et de qualité médiocres, qui ont été exclues de la méta-analyse récente (qui au final, avec les études nouvelles a inclus quand même plus de patients). Malheureusement, il  n'y a pas eu d'analyse molécule par molécule pour voir si une se détachait néanmoins par rapport aux autres, car dans l'ancienne méta-analyse, la saxagliptine et vitagliptine portaient à elle seule les résultats cliniques retrouvés. Bref, peut être un bénéfice avec certaines molécules, mais pas de façon "globale" mais un risque quasi-certain de pancréatite et d'insuffisance cardiaque. (et je vais aller mettre à jour l'article sur le diabète de ce pas!)

Enfin, concernant la contraception des patients diabétiques, une étude de cohorte rétrospective a étudié la survenue d'évènements thrombo-embolique des patientes. Les auteurs retrouvent un moindre risque avec l'utilisation de DIU (6/1000 femmes) par rapport à 8 femmes / 1000 en cas de progestatif et 11 femmes /1000 en cas de contraception avec oestrogènes. Avant 35 ans, le risque thromboembolique est significativement plus élevé en cas de contraception hormonale, par rapport à une contraception non hormonale; après 35 ans, le risque d'un progestatif seul n'est plus significativement supérieur à celui d'une contraception non hormonale. Les auteurs concluent que malgré cette augmentation, le risque est minime et ne doit pas faire contre indiquer formellement les contraceptions hormonales aux patientes diabétiques.


Merci de votre fidélité, passez de bonnes fêtes et à bientôt!

@Dr_Agibus


8 commentaires:

  1. Bonjour

    Dans la figure 1 que tu présentes, la mortalité en ordonnée est notée de 0.02 à 0.1.
    C'est quoi les unités?

    On est de l'ordre du centième 1/100; cela donnerai quoi si on est de l'ordre du dixième 1/10 ?

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    1. Bonjour, ce sont des taux de mortalité: environ 4% à 1 an sous statine forte dose, 6% sans statine, etc... L'échelle semble adapté à l'ordre de grandeur des données pour permettre une bonne visualisation, mais l'échelle n'influe bien sur pas sur les tests statistiques effectuée ^^

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  2. Bonsoir

    Je suis très dubitatif sur cette étude.

    Comme vous le soulignez un NNT à 250 ce qui est très faible et donc qui impose de traiter beaucoup de patients pour obtenir 1 effet.

    Comme je le soulignais, ce très faible effet nécessite pour qu'il soit "visible" nettement sur une courbe, en ordonnée des valeurs de l'ordre de 0.01.

    Quand on sait qu'il s'agit d'une étude de cohorte, donc d'un niveau de preuve faible; qui plus est quand on regarde les chiffres de l'étude, il y a beaucoup plus de patients dans les branches traitement intensif que dans les autres branches ( pourquoi?); et qu'enfin il n'y a pas plus de diabète dans ces traitements intensifs en contradiction avec d'autres études qui montrent une relation entre la dose de statine, la statine utilisée et la survenue de diabète; tout cela ne manque pas de m'interroger et de ne pas rester à la conclusion et à la figure qui seront sûrement mise en avant pour "prouver" l'intérêt du "toujours plus" !!!

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    1. Je suis bien d'accord sur le fait que cette étude à elle seule ne démontre rien et que le critère "survenue de diabète" mette en doute sa fiabilité. Cependant, c'est tout de même une grosse étude de cohorte ce qui correspond à un niveau de preuve 2 /grade B: présomption scientifique et non faible niveau de preuve (je me fais un peu avocat du diable pour cette fois ci ^^). Je crains que malheureusement, à cause des recos pronant depuis plusieurs années les statines forte dose en préventions secondaire, aucun essai contrôlé randomisé ne soit mené (aucun labo ne prendra le risque... )

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  3. Merci de cette réponse.

    Je suis d'accord avec vous.

    Le nombre de patients inclus est important mais j'ai été surpris de la différence de nombre entre ceux qui sont inclus avec un gros traitement et ceux qui n'ont pas de traitement ou un traitement faible.
    Est-ce que tout simplement la prescription de statines est "incontournable" dès que l'on a le moindre facteur de risque?
    Je pense que c'est sans doute une des raisons.
    La peur étant tellement employée pour faire prendre une statine à un patient et également la peur pour lui éviter qu'il ne l'arrête.
    Alors que si l'on étudie l'intérêt réel de cette classe de médicament, il est évident qu'il y a une surprescription majeure et bien souvent "irraisonnée".

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    1. Le bénéfice des statines avant 80 ans en prévention secondaire est quand même bien établi avec la pravastatine et la simvastatine aux dosages "moyens". Mais les recos étant pour les statines forte dose dans ces conditions, cela explique la répartition (forte dose 30%, moyenne dose 50%, faible dose et rien 20%) . J'avoue que j'aurai pensé que les proportions de forte dose et moyenne seraient inversées. (les faibles dose et pas de statine sont plutôt pour les patients qui ne tolèrent pas ou des spasmes coronariens à coronaires saines, avc emboliques du sujet jeune et sujet âgés je pense)

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  4. Le bénéfice des statines en prévention secondaire est certes établi mais pas bien établi comme vous l'écrivez.
    C'est sans doute notre point de divergence.

    Car si ce bénéfice est en effet établi, il est très faible et bien loin du discours officiel où c'est un bénéfice "extraordinaire" au point que les patients doivent prendre à tout prix une statine et surtout ne pas l'arrêter car il y aurait risque de mort "imminente" si cela se produisait.
    J'exagère à peine dans la traduction du discours.

    Quand on compare le résultat sur la mortalité cardiovasculaire de l'arrêt du tabac versus statine, cela interpelle.
    Pourtant il y a plus "d'injonction" à prendre une statine qu'à arrêter de fumer.
    Il est vrai qu'il est tellement simple de prendre un comprimé que de prendre en charge son hygiène de vie.
    Qui plus est, le médecin qui prescrit une statine se donne bonne conscience, puisque l'effet est bien établi.

    Et pourtant, quel est le bénéfice réel de la prise de statine?
    Comme votre étude le montre si bien : de l'ordre de 0.1%
    Et combien pour l'arrêt du tabac ?

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    1. Vous faites référence à l'article de Wolff ci joint: http://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/192236. J'avais remis le tableau récapitulatif dans le Dragi Webdo 100. Pour le tabagisme, le NNT est de 9, mais sur 30 ans! Donc il faut arrêter le tabagisme chez uniquement 9 personnes pendant 30 ans. Si on étudiait la baisse mortalité lié à l'arrêt du tabac à 1 an (en estimant que la courbe est linéaire avec les années) on arriverai a un NNT annuel de 270 (mais en vrai, c'est probablement pas linéaire). L'étude dit quand même, et c'est dans le sens de ce que vous dites sur l'efficacité très modeste des traitements, que l'aspirine en post IDM chez la femme a un NNT a 30 ans de 150 (et là, par rapport à 9, on est pas super efficaces!). Sur les statines, en prévention primaire, seule l'étude WOSCOPS (http://circ.ahajournals.org/content/early/2016/02/10/CIRCULATIONAHA.115.019014) donne des réponses à 25 ans du traitement: NNT: 44 pour la mortalité globale, et c'est pas si mal surtout que les patients avaient en parti arrêté leur statine durant le suivi(HR: 0,83). En prévention secondaire, je n'ai pas cherché d'études avec des résultats à 20 ans(j'avoue) mais on est sur des NNT à 55 patients d'après l'étude HPS (http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673602093273). En espérant avoir apporté des éléments au débat infinissable sur les statines. Mais je reconnais que l'intérêt de modifier une statine dose modérée par une forte dose systématiquement ne me parait, à ce jour, pas justifié du fait du faible effet ajouté et du niveau de preuve modéré.

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