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Blog d'un médecin généraliste, chef de clinique universitaire:
« Guérir parfois, soulager souvent, écouter toujours. » (Louis Pasteur)

lundi 20 juin 2016

Dragi Webdo n°102: Congrès diabéto (Liraglutide/mortalité, Empagliflozine/néphro, hypoglycémies), tramadol chez l'enfant (ANSM), morphine/mortalité, BPCO/mortalité, dépistage CCR/coloscanner (US)

Bonjour! Les actualités de la semaine ont été denses, notamment à cause grâce au congrès de l'American Diabetes Association, où quelques articles principaux utiles pour la pratiques ont été présentés. Bonne lecture!


1/ Diabétologie

L'étude majeure de cette semaine est l'étude LEADER, publiée dans le NEJM. Cet essai contrôlé randomisé comparait 4600 patients diabétiques sous 1,8mg liraglutide par jour versus  autant sous placebo. Prenons les critères d'inclusion pour commencer: des patients de plus de 60 ans avec facteurs de risque cardiovasculaire (en prévention primaire donc) ou de plus de 50 ans avec une coronaropathie ou un AVC ou une AOMI ou une insuffisance cardiaque ou une insuffisance rénale sévère (de la prévention secondaire quoi). Après un suivi moyen de 3,8 ans, les patients sous liraglutide voyant leur risque d'infarctus, d'AVC et la mortalité cardiovasculaire (critère primaire composite) de 13% (soit 200 patients à traiter chaque année pour éviter un évènement =NNT), et la mortalité globale de 15% (NNT=250 patient par an). Par ailleurs, le risque de microangiopathie était diminué de 16% (NNT= 77 patients par an). Les cholécystites étaient cependant augmentées mais les patients sous liraglutide avaient mois d'hypoglycémies. Ces résultats sont donc extrêmement intéressants car, après l'empagliflozine et la metformine, c'est le seul antidiabétique montrant une diminution de la mortalité. Il faut regarder l'analyse en sous groupe pour trouver la seule chose à redire: il y a une interaction significative entre les patients en prévention primaire et ceux en prévention secondaire. En clair, il on voit qu'en prévention secondaire, l'efficacité se confirme alors qu'en prévention primaire, les résultats ne sont pas significatifs d'une part, et d'autre part, il sont plutôt en défaveur du traitement. Quand il y a une telle interaction on ne peut conclure sur des résultats globaux, il faut donner les résultats pour chaque groupe séparément: le liraglutide diminue la mortalité en prévention secondaire chez le diabétique, mais pas en prévention primaire.



Pour reprendre sur l'Empagliflozine, l'étude Empa-reg outcome (empagliflozine vs placebo) a dévoilé ses résultats sur les microangiopathies dans le NEJM (encore!). Leur risque était diminué, mais en fait seules les néphropathies étaient réduites d'environ 40%, que ce soit dans l'incidence d'une néphropathie ou dans l'aggravation de la maladie. Le taux de rétinopathies ne différait pas selon les groupes.


Enfin, le JAMA internal medicine a publié un article sur les hypoglycémies et le surtraitement du diabète. Cette étude rétrospective met en évidence 25% de surtraitement chez les patients "non complexes" et 20% chez les patients "complexes". Chez les patients "complexes" le surtraitement faisait passer le risque d’hypoglycémie sévère 1,74% à 3,04% en cas de surtraitement (NNH, nombre de patient à traiter pour qu'il y ait un évènement indésirable : 77). Et oui, alors qu'on sait depuis longtemps que l'on a tendance à sur-traiter en ayant des objectifs d'HbAC, on ne fait pas évoluer les recommandations...


2/ Prise en charge de la douleur

L'ANSM alerte sur le tramadol chez l'enfant. Il semblerait que des surdosages concernant ces formes buvables pédiatriques surviennent en trop grand nombre. J'ai envie de dire que le "codenfan" a été retiré pour des mésusages/surdosages aux États Unis dans le cadre de chirurgie des amygdales, alors forcément, quand on a plus que le tramadol (qui a des effets secondaires plus important que la codéine mais qui était par conséquent moins utilisé), on démasque les effets néfastes de ce traitement!

Restons dans les morphiniques. Une étude rétrospective du JAMA sur une période de 12 ans a retrouvé une mortalité globale augmentée de plus de 60% chez les patients sous morphine au long cours (pour causes non cancéreuse). Cette augmentation persistait lorsque l'on excluait les overdoses,notamment avec une augmentation similaire de la mortalité cardiovasculaire en comparaison avec les antiépileptiques et tricycliques utilisés dans le traitement de la douleur. Malgré les biais des études rétrospectives, il est probablement nécessaire de relayer la morphine par d'autres antalgiques dans les douleurs chroniques, une fois la douleur stabilisée.


3/ Pneumologie

Un nouveau score fait son entrée dans la BPCO, le  B-AE-D indice! (existe en version B-AE-D-C mais plus complexe) Il est particulièrement intéressant car il permet d'évaluer le risque de mortalité du patient de façon simple chez un patient BPCO sans insuffisance respiratoire. Ainsi, pour la version B-AE-D, un score de 0-1 point prédit une mortalité à 2 ans d'environ 5%, un score de 2-3 points une mortalité de 20%, et un score d'au moins 4 points une mortalité de près de 60%!!! Alors, comme un traitement adapté de la BPCO diminue les complications et exacerbations, pensez à noter: le BMI, le nombre d'exacerbation annuelle et le niveau de dyspnée chez vos patients BPCO!



4/ Gastro-entérologie

Pour finir, l'USPSTF (HAS américaine) a publié ses recommandations sur le dépistage du cancer du colon. Bien que le dépistage soit recommandé de 50 à 75 ans (à peu près comme en France), la méthode est laissé au choix du binôme médecin-patient: recherche de sang dans les selles par immuno-fixation, coloscopie ou coloscanner. Ce sont les performances de ce dernier qui m'étonnent et m'intéressent, car le coloscanner tous les 5 ans est plus efficace que l'immuno-fixation annuelle (dommage que l'immuno-fixation tous les 2 ans ne soit pas évaluée) et presque aussi efficace que la coloscopie tous les 10 ans. Il pourrait peut être se substitué aux coloscopies "normales à contrôler dans 5 ans", car non invasif avec plus de 33% de complications en moins.




Voilà! Il faudrait que je prenne le temps de faire une synthèse EBM de prise ne charge du diabétique, étant donné que les recos sont rapidement dépassées par ces nouvelles études montrant des bénéfices cliniques et pas seulement des baisses d'HbA1C... On verra ça à la rentrée, après mon installation, si j'ai un peu de temps. En attendant, bon courage à tous les D4 que je connais et que je ne connais pas pour cet iECN, bonne semaine et à la semaine prochaine!

@Dr_Agibus

14 commentaires:

  1. Bonjour

    Intéressant comme chaque semaine .

    Tu écris :
    "Après un suivi moyen de 3,8 ans, les patients sous liraglutide voyant leur risque d'infarctus, d'AVC et la mortalité cardiovasculaire (critère primaire composite) de 13% (soit 200 patients à traiter chaque année pour éviter un évènement =NNT), et la mortalité globale de 15% (NNT=250 patient par an)."

    Est-ce que je me trompe si je traduit ces chiffres en efficacité du traitement ?
    1/200 = 0.5% d'efficacité dans la prévention pour le risque d'infarctus et 1/250 = 0.4 % d'efficacité pour la prévention du risque de mortalité ?
    Moins "vendeur" tout de suite , non ?
    Mais peut être que je me trompe.
    Dans la même veine, les 13; 15 et 16% ne seraient-ils pas par hasard des bénéfices relatifs et non absolus ?

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    1. Salut, ce sont les risques relatifs que je note en pourcentage effectivement.
      Ce que tu écris, je ne l'appelle pas "efficacité" (qui peut correspondre à beaucoup de choses sans être précis), mais "réduction absolue du risque". Certes, ce n'est pas vendeur du point de vue individuel, et encore... je m'explique.
      Les NNT sont données en "annuel", donc traiter 200 patients pendant 1 an pour éviter un évènement, ça veut dire, qu'il suffit de traiter 20 patients coronarien de plus entre 50 et 60 ans pour sauver une vie (ou 10 patients pendant 20 ans). J'avais remis quelques NNT dans le numéro 100: 150 environ pour l'aspirine et le béta bloquant post IDM et 2000 pour la warfarine dans la FA, mais l'étude donne des NNT à 30 ANS! Personne n'oserai ne pas mettre ces traitements (en l'absence de contre indication ou de fragilité particulière); et pourtant j'ai plus peur des effets indésirables de l'aspirine et de la warfarine au long cours que de ceux du liraglutide...
      J'espère que ces précisions feront relativiser un peu le NNT ou remettre totalement en cause les traitements actuels (c'est un ou l'autre!)

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    2. Merci pour cette réponse.
      Je ne sais pas où j'ai lu qu'un traitement avec un NNT supérieur à 4 pouvait être considéré comme un traitement inefficace.
      En effet, un antibiotique de traitement d'une pathologie due à un germe sensible a sûrement un NNT de 1, non ?
      https://fr.wikipedia.org/wiki/Nombre_de_sujets_%C3%A0_traiter
      En tout cas, ce type de "mesure" permet de prendre du recul et de pouvoir réfléchir ce qui dans notre monde actuel est presque une "faute" tant le respect des normes est valorisé.

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    3. C'est très rare lest NNT inférieurs à 5 (en parcourant http://www.thennt.com/home-nnt/ je n'ai trouvé que pour la défibrillation dans l'arrêt cardiaque).
      Un antibiotique aura rarement un NNT de 1 selon moi, car certains cela veut dire une différence de 100%, donc tous les patients non traités sont morts versus tous les patients du groupe traité sont vivants si le critère est la mortalité. Sur une angine bactérienne, certains patients vont guérir spontanément sans antibiotiques, d'autres auront encore mal pendant quelques jours malgré les antibiotiques.Et là encore ça dépendra du critère de jugement: douleur / amygdalite à l'examen / complication / décès. J'aime bien également la vision du "temps de vie gagné pour chaque patient sous traitement" http://bmjopen.bmj.com/content/5/9/e007118.long

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    4. Je pense que le Lévothyrox ou l'insuline pourraient avoir un NNT proche de 1. Mais là vous me direz , à juste titre que ce sont des hormones produites par l'organisme et non de véritables médicaments au sens d'étranger à l'organisme et que le médicament ne fait alors que substituer la défaillance de l'organisme.
      Pour en revenir au diabète qui est le sujet originel de mes commentaires, j'ai été surpris de lire il y a quelques années maintenant que la metformine qui est le traitement en première intention et de référence du diabète de type 2 n'avait pas de preuves solides de son efficacité.

      Par ailleurs ce "concept" de temps de vie gagnée sous traitement est en effet un concept plaisant mais qui permet tous les excès, tous les abus.
      En effet comment mesurer de façon fiable ce qui n'est qu'une "projection".
      Et comme toujours, on met en avant la quantité de vie "gagnée" en oubliant le plus souvent la qualité de vie.
      Je suis très interpellé par le fait qu'on ne signale que l'augmentation du nombre de malades Alzheimer que pour dire la nécessité d'un dépistage précoce et la nécessité d'un traitement de cette maladie.
      Pas beaucoup pour s'interroger sur le pourquoi de l'augmentation de ces malades en dehors d'un vieillissement de la population.
      Nous sommes en capacité de vivre de plus en plus longtemps, ce que tout le monde se félicite oubliant que cela ne se fait pas en général en bonne santé, mais souvent complètement dépendant.
      Il y aurait pourtant moyen de préserver son "indépendance" physique. Les études sont claires la dessus; mais les moyens ne sont pas médicamenteux, qui alors se bat pour cela ?

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    5. J'aime aussi la qualité de vie sans handicap effectivement comme critère qui pas souvent utilisé.
      Concernant la metformine,je prépare un article sur le diabète et je reviendrais dessus.

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  2. Salut, je prépare une grosse analyse d'EMPA-REG. J'ai beaucoup de choses à redire sur cette étude.

    Concernant, LEADER, j'ai appris que quand les moustaches d'écart-type se chevauchent, on ne peut rien conclure, ni en bien ni en mal, grosso-modo, pas de différence.

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    1. Bonjour, merci du commentaire. Si vous parlez de l'image que j'ai mise sur l'analyse en sous groupe par rapport aux patients en prévention primaire ou secondaire, il ne s'agit pas d'écart type, mais d'intervalles de confiance. En l’occurrence, pour cette figure en particulier, ce qu'on souhaite, c'est de voir des intervalles qui se recoupent puisque l'on souhaite des résultats homogènes dans les sous groupes. Comme je l'ai expliqué, quand il ne sont pas homogènes, c'est à ce moment là que l'on ne peut pas conclure sur l'ensemble de la population et qu'il faut donner des résultats séparément pour les sous groupes divergents. Ici, on peut conclure sur la prévention secondaire. Mais sur la prévention primaire, l'intervalle de confiance n'est pas significatif dans un sens ou dans l'autre et ne permet pas de conclure. (J'ai bien dis dans ce cas de figure. Dans d'autres, quand on compare des caractéristiques, pour avoir une significativité statistique il faut que les intervalles de confiances ne contiennent pas 1.)
      Pour ce qui est d'une comparaison de moyennes associées à un écart type, il faut faire un test statistique (test de student par exemple) pour voir s'il y a une différence. La visualisation graphique des écarts types n'est pas suffisante: parfois, même si les écarts types se recoupent, la différences est statistiquement significative. L'écart type est un paramètre de dispersion indiquant qu'entre +/- 1 écart type, il y a un peu plus de 2/3 des valeurs, entre +/- 2 écart types il y a environ 95% des valeurs.

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  3. Merci pour ces analyses !
    Regrettable que l'étude sur le liraglutide ne soit pas faite versus traitement de référence, à suivre peut-être ?

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    1. Bonjour,
      Si on regarde le protocole de l'étude, qui était de non infériorité initialement et convertie en supériorité ensuite, il est clairement absurde et ridicule de faire une "non infériorité" par rapport a un placebo qui permet de prouver que le médicament est aussi efficace qu'un placebo. Les patients devaient avoir une HbA1C >7% et en cas d'objectif non atteint pouvaient avoir recours aux autres classes thérapeutiques, y compris analogues du GLP-1 dans le groupe placebo où 3% des patients on en eu (ce qui renforce un peu les résultats de la différence entre les groupes). 75% des patients avaient de la metformine, 50% un sulfamide et 25% une insuline basale. Le problème c'est "quel traitement de référence" ? Maintenant que le traitement est meilleur que le placebo, ça pourrait être intéressant de voir vs metformine ou vs insuline, mais aucun labo ne prendra le risque de "rater"...

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  4. D'après ce que j'ai compris, depuis le 25 janvier 2016, la FDA recommande en premier lieu des études vs placebo même si, j'en conviens, non infériorité vs placebo n'est pas la même chose que supériorité.

    cf ici : http://www.fda.gov/RegulatoryInformation/Guidances/ucm126501.htm
    et là : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26621824

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    1. Je pense que c'est le "minimum obligatoire". Il semble craindre qu'il y ait des ECR versus autre médicament sans que l'efficacité de ce traitement soit démontré. Du coup, ça a peu de sens. D'autre part ils disent que le placebo permet de converser l'aveugle, mais il est évident que lors d'une étude vs médicament de référence, il faut un double placebo: les patient prennent traitement A + placebo B ou traitement B + placebo A. Et ça, ça coute cher de faire des "bon placebo". Idéalement, il faudrai faire 3 bras: placebo, ttt de référence, ttt testé, mais ça coute encore plus cher parce qu'il faut encore plus de patient pour tenir compte des analyses statistiques multiples. Du coup, l'ECR contre placebo BIEN fait, est la base.

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  5. "un traitement adapté de la BPCO diminue les complications et exacerbations", mais ne réduit pas la mortalité....
    Donc le parallèle avec le risque de mortalité me semble hasardeux...
    PRM

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    1. Effectivement j'ai été un peu vite là dessus. J'aurai plutôt du parler du fait que les patients BPCO avec les caractéristiques de mortalité élevé avaient probablement une mortalité augmenté d'une par via la BPCO et d'autre part via des comorbidités tels que les coronaropathies et les troubles psychiatriques. Ainsi, repérer un patient à risque élevé de mortalité nécessite probablement de revoir entièrement la prise en charge sans se focaliser sur la BPCO justement.

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